Wolfgang Kastenmüller和Georg Gasteiger領(lǐng)導的研究團隊利用創(chuàng )新的顯微技術(shù)，觀(guān)察特定免疫細胞——T細胞在病毒感染期間如何被激活和增殖。研究發(fā)現了新的機制：免疫系統以一種比之前認為的更具針對性的方式增強其防御細胞。

T細胞在免疫反應中的增殖與特化

T細胞是免疫系統中至關(guān)重要的防御細胞。為了有效識別并清除體內的感染細胞，稀有的特定T細胞必須首先進(jìn)行增殖、擴展和特化。這一過(guò)程稱(chēng)為T(mén)細胞激活，發(fā)生在T細胞與樹(shù)突狀細胞（DC）在淋巴結中的接觸時(shí)。樹(shù)突狀細胞通過(guò)多種信號向T細胞呈遞抗原（病原體的片段），并激活它們。

T細胞的激活過(guò)程持續約24小時(shí)。在這段時(shí)間里，T細胞與樹(shù)突狀細胞保持聯(lián)系，接受特化指令。隨后，它們脫離、遷移并迅速增殖。一部分T細胞發(fā)育成效應細胞，立即對抗病原體，而其他則轉變?yōu)橛洃浖毎?，能夠在未?lái)的感染中迅速反應。

精選最有效的T細胞

圖片鏈接：https://www.eurekalert.org/multimedia/1068427

圖片信息：病毒感染后 3 天，CD8 T 細胞（紅色）與抗原呈遞細胞（青色）重新停滯，CD4 T 細胞（黃色）為它們提供 IL-2，CD4 T 細胞以走走停停的方式遷移。

免疫系統面臨的挑戰是迅速從豐富多樣的T細胞池中識別出能夠特異性識別特定病原體的細胞。這些被選中的T細胞將在“激活”過(guò)程中進(jìn)行克隆擴增。

研究的第一作者Katarzyna Jobin和Deeksha Seetharama表示：“我們發(fā)現T細胞的激活不僅僅涉及一個(gè)階段，而是兩個(gè)不同的階段。”Seetharama解釋道：“激活的第一階段旨在激活廣泛的特定T細胞，而新識別的第二階段則負責挑選并特定擴展那些能夠最有效識別病原體的T細胞，從而確保免疫反應的最佳優(yōu)化。”

Kastenmüller補充道：“直到現在，人們一直認為僅存在一個(gè)階段，即最初激活的細胞在‘自動(dòng)駕駛’模式下繼續工作，但我們之前并不知道挑選最佳適應細胞的具體過(guò)程。”

發(fā)現將推動(dòng)研究方法的改進(jìn)

研究團隊發(fā)現，免疫反應的各個(gè)階段是由T細胞的循環(huán)激活過(guò)程驅動(dòng)的。在初次接觸后，T細胞會(huì )經(jīng)歷去敏感化階段，這通常需要兩到三天的時(shí)間，才能準備好對額外信號作出反應。這標志著(zhù)新識別的第二階段的開(kāi)始，在這一階段，T細胞會(huì )被重新指令并進(jìn)一步激活。

研究展示，在第二階段中，T細胞與樹(shù)突狀細胞重新聚集，并再次被激活，以增強它們的增殖和特化。這一過(guò)程發(fā)生在特定的淋巴結區域，依賴(lài)于CXCR3在CD8 T細胞上的表達來(lái)獲得接入。在這里，T細胞從CD4輔助細胞獲取了一種重要信號。沒(méi)有這個(gè)信號，CD8 T細胞無(wú)法最佳增殖。因此，主要是具有強抗原結合能力的CD8 T細胞主導了第二階段，并在免疫反應的高峰期表現突出。

在慢性感染和腫瘤中，激活與去敏感化階段的循環(huán)出現，使得這些發(fā)現對研究相關(guān)免疫療法具有特別重要的意義。這包括在某些情況下利用患者自體細胞。通過(guò)基因修改，這些細胞經(jīng)過(guò)實(shí)驗室處理后，再通過(guò)輸注重新引入體內，并設計成可以特異性識別和攻擊異常細胞。

Gasteiger表示：“我們希望我們的新見(jiàn)解能夠幫助加深對如何優(yōu)化基礎研究的理解，并揭示為何這些研究方法有時(shí)未能產(chǎn)生預期效果的原因。”

雜志：Science

DOI：10.1126/science.adq1405