自從400多年前發(fā)明第一臺顯微鏡以來(lái)，科學(xué)家們一直在努力繪制人類(lèi)細胞的全貌，然而許多細胞成分仍然未被探索。

“我們了解細胞中存在的每一種蛋白質(zhì)，但它們如何相互結合以實(shí)現細胞的功能，這在不同細胞類(lèi)型中仍然大多數未知，”加州大學(xué)圣地亞哥分校醫學(xué)院的博士后、研究學(xué)者Leah Schaffer表示。

如今，Schaffer和她的團隊與斯坦福大學(xué)、哈佛醫學(xué)院以及哥倫比亞大學(xué)的研究人員合作，創(chuàng )建了一幅全面的U2OS細胞互動(dòng)地圖，這些細胞與兒科骨腫瘤相關(guān)。研究團隊結合高分辨率顯微鏡成像和蛋白質(zhì)的生物物理相互作用，繪制了細胞內部的亞細胞結構和蛋白質(zhì)組裝圖譜。該地圖揭示了之前未知的蛋白質(zhì)功能，有助于理解突變蛋白如何影響機體障礙的發(fā)展。此外，研究成果也將為其他細胞類(lèi)型的地圖開(kāi)發(fā)提供參考。相關(guān)研究于近日在《Nature》期刊上發(fā)表。

“根據細胞生物學(xué)的基礎知識和教科書(shū)中的細胞圖像，你可能會(huì )認為我們對細胞的一切都有充分的了解。但令人驚訝的是，對于任何人類(lèi)細胞類(lèi)型，我們實(shí)際上都沒(méi)有完整的部件目錄和組裝手冊，”資深作者、加州大學(xué)圣地亞哥分校醫學(xué)教授Trey Ideker指出。

研究人員使用了一種叫作親和純化的技術(shù)，分離出單個(gè)蛋白質(zhì)并記錄它們與其他蛋白質(zhì)之間的相互作用。此外，他們還分析了超過(guò)20,000幅使用熒光染料標記的細胞內部圖像，以顯示人蛋白質(zhì)圖譜中感興趣蛋白質(zhì)的位置。結合這些數據，研究團隊揭示了U2OS細胞內275個(gè)不同大小的獨特蛋白質(zhì)組裝。

圖片鏈接：https://www.eurekalert.org/multimedia/1067696

圖片信息：加州大學(xué)圣地亞哥分校和斯坦福大學(xué)的研究人員創(chuàng )建了人類(lèi) U2OS 細胞的綜合圖譜。該圖譜揭示了包括 C18orf21 在內的蛋白質(zhì)以前未知的功能

“歷史上，科學(xué)家們一直受到‘一個(gè)基因編碼一個(gè)蛋白質(zhì)、具備單一功能’的觀(guān)念影響，”資深作者、斯坦福大學(xué)生物工程與病理學(xué)副教授Emma Lundberg表示。“然而，越來(lái)越多已知的多功能蛋白質(zhì)正在被發(fā)現。盡管我們可能仍然低估了這種情況，但這項研究展示了整合多種數據的重要性，從而揭示多功能特性。”

研究人員在地圖中發(fā)現了975個(gè)之前未知的蛋白質(zhì)功能。例如，C18orf21——一種最近發(fā)現的蛋白，其功能尚不明確——研究表明它似乎與RNA處理相關(guān)；而眾所周知的DPP9蛋白則與干擾素信號傳導有關(guān)，后者對于抵御感染至關(guān)重要。

根據共同第一作者、伊德克實(shí)驗室生物醫學(xué)科學(xué)博士生Clara Hu的說(shuō)法，該模型建立在研究人員從相關(guān)文獻中積累的豐富知識基礎上。研究團隊利用類(lèi)似ChatGPT的大型語(yǔ)言模型——GPT-4，詢(xún)問(wèn)各個(gè)蛋白質(zhì)的功能以及它們在蛋白質(zhì)組裝中的協(xié)作關(guān)系。這一過(guò)程所需的時(shí)間僅為人類(lèi)研究者的極小一部分?；贕PT-4的分析工具最近發(fā)表在《Nature Methods》期刊上，概述了每個(gè)蛋白質(zhì)組裝的共同主題，并為其命名，這些名稱(chēng)也被應用于細胞地圖中。

“我們能夠以無(wú)偏見(jiàn)的方式深入了解這些組成部分如何結合在一起，以及它們在細胞功能中的角色，” Schaffer說(shuō)。

實(shí)際上，通過(guò)在細胞地圖上定位突變蛋白，研究人員能夠識別出21個(gè)在兒童cancer中經(jīng)常突變的蛋白質(zhì)組。這些組中發(fā)現有102種突變蛋白與疾病發(fā)展密切相關(guān)，此發(fā)現對分子和細胞層面的研究具有重要意義。

“我們需要停止關(guān)注個(gè)別突變，這些突變罕見(jiàn)、零散，并且幾乎從未以相同方式重復出現，而應關(guān)注被這些突變破壞的共同機制，” Ideker指出。

 Schaffer表示，瀏覽U2OS細胞地圖就像在使用在線(xiàn)地圖一樣。“您可以真實(shí)地探索、放大并查看組成這些不同社區的蛋白質(zhì)，以及這些社區的位置，”她解釋道。

Clara Hu補充說(shuō)：“隨著(zhù)分辨率的提高，您可以獲取更多的細節信息。”研究團隊目前正致力于進(jìn)一步提高地圖的分辨率，以便用戶(hù)能夠在高分辨率下隨意放大。

研究人員認為，U2OS細胞圖譜不僅將推動(dòng)對兒童cancer的理解，也將為希望繪制其他細胞類(lèi)型、利用人工智能工具揭示尚不明朗的蛋白質(zhì)及其復合物功能的科學(xué)家提供新的藍圖，同時(shí)也幫助闡明多種過(guò)程背后的機制。

期刊：Nature

DOI：10.1038/s41586-025-08878-3