早期DNA組織的穩健與靈活性

當卵子與精子結合時(shí)，細胞核內的DNA開(kāi)始進(jìn)行全面重組。表觀(guān)遺傳學(xué)在這一過(guò)程中扮演了重要角色，通過(guò)對DNA及其相關(guān)蛋白質(zhì)進(jìn)行化學(xué)修飾來(lái)調節基因的活性。研究負責人 Maria-Elena Torres-Padilla教授表示：“我們希望了解這些表觀(guān)遺傳程序如何影響基因活性，并確保細胞能夠正確執行其發(fā)育任務(wù)。此前并不清楚是否存在單一的中央機制來(lái)控制受精后細胞核的組織。我們的研究結果顯示，在受精后，多個(gè)平行的調節途徑共同控制細胞核的組織，并相互加強。”

挑戰細胞核組織的經(jīng)典模型

為了揭示這一重組的機制，研究人員在小鼠胚胎中進(jìn)行了中等規模的擾動(dòng)篩選。為了繪制早期胚胎中的表觀(guān)遺傳變化，他們采用了最先進(jìn)的分子生物學(xué)技術(shù)。分析結果揭示了多個(gè)冗余的調節機制參與細胞核的組織。

此外，實(shí)驗還表明，基因的活性并不完全由其在細胞核內的位置決定。首席作者Mrinmoy Pal解釋說(shuō)：“基因在細胞核內的位置與其活性并不總是相關(guān)。”一些基因盡管移動(dòng)到傳統上被認為是非活躍的核區域，仍然保持活性，而其他情況下，類(lèi)似的移動(dòng)則會(huì )導致基因表達顯著(zhù)降低。“這對細胞核組織和基因組功能的經(jīng)典模型提出了挑戰，”帕爾總結道。

胚胎能夠自我修正早期核組織錯誤

令人驚訝的是，研究還發(fā)現，即使在受精卵的第一次分裂后，胚胎也能夠自我修正細胞核組織中的干擾。如果在第一次細胞分裂之前細胞核的組織發(fā)生了擾動(dòng)，第二個(gè)細胞周期內仍然可以恢復。這表明，早期胚胎不僅具有韌性，還具備補償最初核組織錯誤的機制。研究人員發(fā)現，這一過(guò)程受到來(lái)自母體卵細胞的遺傳標記的調控。如果這些母體信號受到干擾，胚胎可以啟動(dòng)替代的表觀(guān)遺傳程序，最終恢復正確的核組織，盡管這些程序可能并不來(lái)源于母體。這表明，胚胎能夠在發(fā)育過(guò)程中利用不同的起始點(diǎn)，以避免發(fā)育缺陷。

對衰老的關(guān)聯(lián)性

這項研究的發(fā)現可能具有廣泛的意義：在遺傳性疾病中，與細胞核膜相關(guān)的DNA會(huì )出現顯著(zhù)干擾。此外，多種腫瘤亦與細胞核基因組的組織變化有關(guān)。“我們的研究結果或有助于更深入理解這些機制，并在長(cháng)期內發(fā)展新的方法，有針對性地影響表觀(guān)遺傳程序，從而改善結果，”Torres-Padilla說(shuō)道。

信息框：研究方法

為了研究早期核組織背后的表觀(guān)遺傳機制，研究人員結合采用了Dam-ID、RNA-seq、CUT&Tag等多種高分辨率分子技術(shù)首次繪制出胚胎初期核組織的動(dòng)態(tài)圖譜。“多線(xiàn)程調控網(wǎng)絡(luò )相互備份，如同分布式服務(wù)器，讓系統更穩健。”Torres-Padilla比喻道。

從“核內宇宙”到技術(shù)革新

盡管研究聚焦基礎科學(xué)，但其揭示的“基因組柔性管理”邏輯，或為合成生物學(xué)、基因編輯技術(shù)提供新思路。例如，人工干預細胞核三維結構時(shí)，如何避免“死機”？胚胎的“自適應算法”或許能成為參考答案。研究表示，下一步將探索這一機制在細胞重編程與再生醫學(xué)中的潛在價(jià)值。

期刊：Cell

DOI：10.1016/j.cell.2025.03.044