腫瘤微環(huán)境（TME）是一個(gè)復雜且動(dòng)態(tài)的網(wǎng)絡(luò )，包含腫瘤細胞、免疫細胞、間質(zhì)細胞、細胞外基質(zhì)（ECM）、細胞因子和生長(cháng)因子，這些成分通過(guò)相互作用影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉移。長(cháng)非編碼RNA（lncRNAs）是一類(lèi)長(cháng)度超過(guò)200個(gè)核苷酸的非編碼RNA，近年來(lái)因其在調節腫瘤微環(huán)境中的基因表達而備受關(guān)注。它們在免疫逃逸、血管生成、代謝重編程和異常細胞維持等關(guān)鍵過(guò)程中發(fā)揮重要作用，并且在轉錄、轉錄后和表觀(guān)遺傳層面均有影響。

最近發(fā)表于《Gene Expression》期刊的一篇綜述研究深入探討了lncRNAs在塑造腫瘤微環(huán)境中的作用及其作為潛在靶點(diǎn)的可能性。通過(guò)調節腫瘤微環(huán)境內的重要信號通路和細胞間的相互作用，lncRNAs參與了包括細胞外基質(zhì)重塑、免疫細胞浸潤、血管生成和腫瘤-間質(zhì)通信等腫瘤進(jìn)展的關(guān)鍵過(guò)程。此外，研究還探討了lncRNAs作為早期檢測和預后指標的潛力，以及在靶向它們進(jìn)行干預時(shí)所面臨的挑戰。

lncRNAs與腫瘤微環(huán)境動(dòng)態(tài)

lncRNAs在腫瘤細胞與周?chē)h(huán)境之間介導相互作用，影響腫瘤行為的多個(gè)方面。這些相互作用包括促進(jìn)腫瘤細胞增殖、遷移、血管生成和免疫逃逸，以及調節間質(zhì)細胞的活性。腫瘤細胞通常會(huì )將lncRNAs分泌到周?chē)拈g質(zhì)中，這些lncRNAs能夠與間質(zhì)細胞上的受體結合，改變其行為，從而增強腫瘤細胞的生長(cháng)和存活。例如，腫瘤細胞分泌的lncRNAs可以刺激成纖維細胞轉化為腫瘤相關(guān)成纖維細胞（TAFs），增強微環(huán)境的促腫瘤潛力。

此外，lncRNAs還通過(guò)促進(jìn)免疫抑制環(huán)境，影響腫瘤微環(huán)境內的免疫細胞功能，從而促進(jìn)腫瘤的免疫逃逸。它們也可以影響血管生成，通過(guò)調節腫瘤細胞和內皮細胞中的血管生成因子的表達來(lái)實(shí)現。通過(guò)這些機制，lncRNAs調控腫瘤生長(cháng)、轉移和耐藥等關(guān)鍵過(guò)程，成為腫瘤生物學(xué)的重要調節因子。

lncRNAs與腫瘤相關(guān)成纖維細胞（TAFs）

圖片鏈接：https://www.eurekalert.org/multimedia/1070164

圖片信息：TME 中異常表達的 lncRNA 正在成為腫瘤生長(cháng)、進(jìn)展、轉移和耐藥性的關(guān)鍵參與者。

腫瘤相關(guān)成纖維細胞（TAFs）是腫瘤微環(huán)境的關(guān)鍵間質(zhì)成分，影響腫瘤進(jìn)展和耐藥性。lncRNAs在介導TAFs與腫瘤細胞之間的相互作用中發(fā)揮重要作用。例如，lncRNA LOC100506114在口腔鱗狀細胞腫瘤的TAFs中上調，促進(jìn)成纖維細胞轉化，并增強腫瘤細胞的增殖和遷移。同樣，lncRNAs如MALAT1在TAFs中的過(guò)表達也與卵巢上皮腫瘤細胞的遷移和侵襲性增強有關(guān)。

TAFs還參與耐藥性的形成。例如，lncRNA DNM3OS在食道腫瘤中由TAFs上調，增強DNA損傷反應通路，導致對放療的耐藥性。這些發(fā)現突顯了lncRNAs在促進(jìn)TAF介導的腫瘤進(jìn)展和耐藥性中的關(guān)鍵作用。

lncRNAs與血管生成

血管生成是腫瘤生長(cháng)和轉移的重要過(guò)程，因為它為腫瘤提供所需的養分和氧氣。lncRNAs被發(fā)現是腫瘤微環(huán)境中血管生成的重要調節因子。例如，在乳腺腫瘤中，lncRNA NR2F1-AS1與內皮細胞標志物CD31和CD34的表達相關(guān)，促進(jìn)血管生成。在胃腫瘤中，lncRNA PVT1的上調增強了VEGFA的表達，進(jìn)一步刺激血管生成，支持腫瘤的生長(cháng)和轉移。

靶向調節血管生成的lncRNAs提供了一種有前景的干預策略。例如，抑制如LINC00173.v1的lncRNAs已被證明可以降低血管生成，并提高肺部異常細胞對化學(xué)干預的敏感性，這提示lncRNAs可以作為靶點(diǎn)，破壞腫瘤的血供。

lncRNAs與腫瘤相關(guān)免疫細胞

腫瘤細胞與腫瘤相關(guān)免疫細胞（如巨噬細胞、T細胞和自然殺傷細胞）之間的相互作用對腫瘤對抗干預的反應至關(guān)重要。lncRNAs在調節腫瘤微環(huán)境內的免疫細胞方面發(fā)揮核心作用，往往促進(jìn)免疫逃逸。例如，在乳腺腫瘤中，lncRNA HISLA通過(guò)外泌體從腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAMs）轉移至腫瘤細胞，促進(jìn)糖酵解和抗凋亡通路，增強腫瘤的存活和耐藥性。

如NEAT1和MALAT1等lncRNAs可以調節T細胞上的免疫檢查點(diǎn)，削弱其功能，從而使腫瘤能夠逃避免疫監視。通過(guò)調節免疫細胞的行為，lncRNAs不僅有助于腫瘤的進(jìn)展，亦為逆轉腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制提供了新的干預靶點(diǎn)。

外泌體lncRNAs與腫瘤進(jìn)展

外泌體是細胞釋放的小囊泡，在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮著(zhù)重要的細胞間通信作用。封裝在外泌體中的lncRNAs可以在腫瘤細胞與間質(zhì)細胞之間轉移，調節血管生成、轉移和耐藥等過(guò)程。例如，lncRNA CRNDE通過(guò)外泌體從腫瘤相關(guān)巨噬細胞轉移到異常細胞，促進(jìn)對腫瘤抑制基因PTEN的降解，從而增強腫瘤細胞的存活和化療耐藥性。

通過(guò)外泌體轉移lncRNAs不僅促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，還為新的干預策略提供了潛在方向。針對外泌體中的lncRNAs可能會(huì )破壞腫瘤微環(huán)境中的促進(jìn)腫瘤生長(cháng)的相互作用，從而抑制腫瘤生長(cháng)并改善干預效果。

干預潛力

lncRNAs因其在組織中的特異性表達模式及其在體液中的穩定性，正成為突變基因診斷的標志物。除了在非侵入性早期檢測方面具有顯著(zhù)潛力，lncRNAs還被研究作為干預靶點(diǎn)，以破壞腫瘤與間質(zhì)之間的相互作用，逆轉耐藥性，提高現有干預術(shù)式的有效性?？拐T導寡核苷酸、RNA干擾和基因編輯技術(shù)等策略正被開(kāi)發(fā)以特異性靶向腫瘤微環(huán)境中的lncRNAs。

然而，靶向lncRNAs進(jìn)行干預仍然面臨諸多挑戰，包括確保其特異性、減少脫靶效果以及優(yōu)化遞送系統。納米技術(shù)和基因編輯平臺的進(jìn)展為這些挑戰提供了有希望的解決方案，增強了lncRNA靶向干預的精準遞送能力。

長(cháng)非編碼RNA在調節腫瘤微環(huán)境內的腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。它們影響著(zhù)血管生成、免疫逃逸、轉移和耐藥性等重要過(guò)程。靶向lncRNAs代表了一種有前景的干預策略，可能會(huì )破壞腫瘤與間質(zhì)之間的相互作用，提高現有干預的有效性。隨著(zhù)研究持續揭示lncRNAs的復雜角色，這些分子有望在異常細胞的檢測中帶來(lái)革命性的變化，為面臨晚期和對干預產(chǎn)生抗性的個(gè)體提供新的希望。

期刊：Gene Expression

DOI：10.14218/GE.2024.00069