《Angewandte Chemie》期刊發(fā)布的最新研究稱(chēng)研究人員發(fā)現了一種古老蛋白質(zhì)的稀有例子，它在分子鏡像世界中依然能夠發(fā)揮功能，這為核酸結合蛋白質(zhì)的進(jìn)化歷史提供了新的線(xiàn)索。不過(guò)，許多謎團仍待解開(kāi)。一個(gè)國際科學(xué)家團隊發(fā)現，所有生命體使用的簡(jiǎn)單古老蛋白質(zhì)可以附著(zhù)于DNA和RNA，即使其分子“手性”翻轉后仍能正常工作。這一令人驚訝的發(fā)現標志著(zhù)首個(gè)已記錄的可以在鏡像世界中發(fā)揮作用的核酸結合蛋白，為核酸結合的進(jìn)化及地球上分子手性歷史提供了新的見(jiàn)解。

由ELSI人員牽頭，聯(lián)合Hebrew 大學(xué)和 Weizmann科學(xué)研究所的科研團隊發(fā)現，能夠結合核酸的古老蛋白質(zhì)結構具有“靈活性”。這意味著(zhù)該結構能夠同時(shí)與自然核酸和鏡像核酸相互作用，這在核酸結合領(lǐng)域尚屬首次。這項研究為蛋白質(zhì)的進(jìn)化提供了獨特視角，并提出了關(guān)于地球生命起源和歷史的有趣問(wèn)題。

就像人類(lèi)的手一樣，許多分子以“右手型”和“左手型”形式存在，且彼此為鏡像。地球上的生命對分子手性有明顯偏好：蛋白質(zhì)由左手氨基酸構成，而核酸則由右手糖類(lèi)構成。這一現象稱(chēng)為同手性（homochirality），是我們所知生物學(xué)的基本特征。除了少數例外，翻轉復雜分子的手性會(huì )導致其失去與地球生命的協(xié)同作用并停止功能。這有點(diǎn)像愛(ài)麗絲通過(guò)鏡子進(jìn)入一個(gè)與她自己截然不同的世界。因此，長(cháng)期以來(lái)人們假設鏡像蛋白無(wú)法正常發(fā)揮生物功能。

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圖片信息：簡(jiǎn)化（HHH）與天然圖像和鏡像DSDNA結合的2倍蛋白。兩種結合模式之間的結合表面部分重疊

由ELSI副教授Liam M. Longo和碩士生Tatsuya Corlett領(lǐng)導的新研究挑戰了這一假設。研究人員報告稱(chēng)，一種稱(chēng)為螺旋-發(fā)夾-螺旋（HhH）結構的古老且廣泛保守的蛋白質(zhì)結構能夠在左手和右手兩種形態(tài)中發(fā)揮功能。在其自然狀態(tài)下，HhH結構可以結合DNA和RNA。令人驚訝的是，研究人員發(fā)現合成的鏡像結構同樣具備功能——這一現象被稱(chēng)為功能性靈活性。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，HhH結構就像一個(gè)適合雙手的手套。此前未見(jiàn)有這樣的核酸結合蛋白被報道。

雙鏈DNA呈右手扭轉，因此合理的預期是鏡像蛋白無(wú)法結合。Longo說(shuō)道：“當我在看這個(gè)結構時(shí)，只是隨意玩玩計算機，突然想到：這個(gè)結構可以結合鏡像DNA！”他補充說(shuō)：“這是個(gè)瘋狂的想法。”Hebrew 大學(xué)Norman Metanis教授說(shuō)：“但我們越深入研究這個(gè)結構，就越覺(jué)得或許我們找到了有意義的線(xiàn)索。”為了研究含有鏡像HhH結構的蛋白質(zhì)是否能結合雙鏈DNA，他們合成了鏡像蛋白，并在實(shí)驗室中測量其結合情況。結果證實(shí)，確實(shí)發(fā)現了結合現象。

但鏡像蛋白的結合是否與自然蛋白相似？為此，研究人員分析了脫結合的動(dòng)力學(xué)以及幾種突變的影響。兩種方法均表明了驚人的相似性。得到這些結果后，Longo聯(lián)系了計算化學(xué)家Levy，他可以利用分子模擬繪制詳細的結合過(guò)程圖景。研究人員的發(fā)現讓他們感到驚訝：盡管自然和鏡像蛋白結合DNA的方式存在差異，但在兩種情況下，類(lèi)似的蛋白質(zhì)區域負責結合。換句話(huà)說(shuō)，這兩種結合方式在分子層面上是相互關(guān)聯(lián)的。

這項研究是首個(gè)靈活性蛋白結合核酸的例子，提出了比答案更多的問(wèn)題。是什么力量使得該蛋白質(zhì)具備靈活性？Metanis表示：“我們仍然不知道。也許這反映了該結構需要結合多種類(lèi)型的DNA結構，或者在DNA分子上滑動(dòng)。”或者，或許這指向了一個(gè)更大的進(jìn)化之謎：“最有趣的解釋是，功能性靈活性曾在選擇壓力下形成，可能與古老的鏡像生命有關(guān)！”Longo微笑著(zhù)說(shuō)。然而，研究人員表示從目前的研究中，我們距離得出此類(lèi)結論仍有很長(cháng)的路要走。目前，對其他靈活性蛋白的探索即將展開(kāi)！

雜志：Angewandte Chemie

DOI：10.1002/anie.202505188