如果DNA橋在細胞分裂期間在染色體之間持續存在，則染色體會(huì )異常分離，從而導致基因組不穩定和癌癥。在《Nucleic Acids Research》期刊發(fā)表的最新研究中，來(lái)自UNIST和IBS的研究人員首次揭示了一種關(guān)鍵蛋白質(zhì)如何作為最后的手段去消除這些危險的DNA橋，并且在細胞分裂的最后時(shí)刻往往處于“刀尖”之上。

UNIST的榮譽(yù)教授A(yíng)nton Gartner和IBS研究員Stephane Rolland宣布，他們闡明了LEM-3在細胞質(zhì)分裂過(guò)程中切割DNA橋的分子機制。

細胞分裂是一個(gè)基本的生物過(guò)程，負責去除老化細胞并持續更新組織。在人類(lèi)體內，每天有數十億的細胞在分裂：腸道細胞每1到3天完全更新，皮膚細胞約每2到3周更新一次。

在這個(gè)過(guò)程中，DNA必須精確復制和分離。然而，不完整的DNA復制或染色體纏結可能導致兩個(gè)子細胞之間形成DNA橋。如果這些橋沒(méi)有得到妥善解決，就可能導致染色體不穩定、遺傳信息丟失，最終可能引發(fā)癌癥。

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圖片信息：使用 C. elegans 模型對 LEM-3 蛋白及其結構域的作用進(jìn)行功能分析。（A） 實(shí)驗表明，在細胞分裂的最后階段，LEM-3 在子細胞之間殘留的 DNA 橋上積累，并有助于其消退。這是通過(guò)熒光顯微鏡觀(guān)察到的。（B） 使用秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)模型分析不同發(fā)育階段的 LEM-3 功能，闡明了細胞分裂過(guò)程中 DNA 橋被切斷的機制。（C） LEM-3 定位于中間體以識別和切割 DNA 橋。結構預測和切割測定顯示，LEM 樣結構域負責 DNA 識別，而 GIY-YIG 結構域直接介導 DNA 切割。

研究團隊之前發(fā)現，LEM-3在解決持續存在的DNA橋中起著(zhù)關(guān)鍵作用，特別是在其他修復途徑失效時(shí)作為最后的防線(xiàn)。LEM-3也被觀(guān)察到在細胞分裂的最后階段定位于連接兩子細胞的中體結構。盡管在其他DNA修復因子受阻的情況下，大多數DNA橋仍能成功去除，但如果缺少LEM-3，就會(huì )導致DNA橋的持續存在，進(jìn)而造成細胞分裂失敗。

LEM-3是一種核酸酶，其功能如同外科手術(shù)刀對待DNA。團隊目前正在研究LEM-3的反應機制，識別哪些底物被LEM-3識別和切割，以及該核酸酶的不同結構域如何影響其定位、催化活性和DNA結合能力。此外，雖然LEM-3作為重要的守護者發(fā)揮著(zhù)至關(guān)重要的作用，但研究人員也發(fā)現，如果LEM-3定位錯誤，則會(huì )帶來(lái)潛在風(fēng)險。LEM-3必須受到嚴格調控，并應被排除在細胞核之外。團隊發(fā)現了一種有毒突變體，該突變體錯誤定位至細胞核，導致DNA非計劃性斷裂，最終導致胚胎致死，這突顯了缺乏調控的LEM-3活性的危險。

該研究以生物線(xiàn)蟲(chóng)（Caenorhabditis elegans）模型為基礎，其LEM-3蛋白在進(jìn)化上與人類(lèi)的ANKLE1保持保守。

該研究不僅闡明了細胞分裂中DNA橋清除的關(guān)鍵機制，還為理解基因組穩定性維護提供了新視角。Anton Gartner教授指出：“考慮到ANKLE1與某些細胞變異的發(fā)展有關(guān)，我們的發(fā)現可能有助于開(kāi)發(fā)新的預防和應對策略。”

期刊：Nucleic Acids Research

DOI：10.1093/nar/gkaf265