細胞是生命的基本單位。然而，即使在同一組織或器官內，細胞也并不完全相同。在細胞增殖過(guò)程中，新的變異不斷產(chǎn)生。遺傳突變會(huì )改變DNA序列，而表觀(guān)遺傳變化則影響基因的活性。這種細胞的多樣性具有雙重性質(zhì)：一方面，異質(zhì)性有助于發(fā)育和應對壓力；另一方面，它也可能導致基因變異。

實(shí)時(shí)追蹤異常細胞的發(fā)展

細胞中這些基因組和表觀(guān)遺傳控制的差異是如何產(chǎn)生的，以及這些差異如何傳遞給其子代和孫代細胞，目前尚未得到詳盡研究。近期，蘇黎世大學(xué)（UZH）的研究團隊開(kāi)發(fā)了一種新方法，可以在顯微鏡下實(shí)時(shí)追蹤細胞的發(fā)展，以及多個(gè)細胞世代中如何產(chǎn)生異質(zhì)性。

研究人員利用基于CRISPR的基因組編輯技術(shù)，為兩種蛋白質(zhì)附上熒光標記：一種用于追蹤DNA復制過(guò)程，另一種用于標記獲得的DNA損傷。蘇黎世大學(xué)分子機制學(xué)系的博士生Merula Stout表示：“這使我們能夠監測異常細胞在多個(gè)世代中如何響應不同的壓力因素，以及這如何增加細胞群體中的異質(zhì)性。”

經(jīng)歷壓力后的子代細胞差異顯著(zhù)

圖片鏈接：https://www.news.uzh.ch/en/articles/media/2025/live-tracking-of-cancer-cells.html

圖片信息：在顯微鏡下跨多代細胞進(jìn)行細胞追蹤。

除了顯微鏡下的實(shí)時(shí)測量，研究團隊還檢驗了子代和孫代細胞中不同壓力信號強度等多種指標。然后將這些測量結果與同一細胞的發(fā)育軌跡進(jìn)行疊加。斯圖Stout指出：“通過(guò)這樣的細胞家族樹(shù)分析，我們發(fā)現當母細胞經(jīng)歷壓力時(shí)，子細胞在細胞分裂后的行為不再同步。”

研究人員觀(guān)察到，在DNA復制的啟動(dòng)和持續時(shí)間，以及調控細胞周期的蛋白質(zhì)產(chǎn)生等方面存在顯著(zhù)差異。這些差異在下一代細胞中仍然存在，從而增加了細胞群體中的異質(zhì)性。因此，DNA損傷和壓力不僅具有短期影響，還有可能長(cháng)期影響細胞的多樣性。

多重基因組副本

圖片信息：在顯微鏡下跨多代細胞進(jìn)行細胞追蹤的圖像分割。

計算機輔助的細胞追蹤還提供了細胞中多倍體形成的直接見(jiàn)解。在這一過(guò)程中，異常細胞獲得多個(gè)基因組副本，這反過(guò)來(lái)又增加了遺傳復雜性，使得細胞能夠更快速地適應并發(fā)展出對物質(zhì)的耐受機制。

實(shí)時(shí)和終點(diǎn)測量的結合表明，不同的多倍體形成路徑對基因組的穩定性產(chǎn)生不同影響，進(jìn)而影響細胞的適應性。蘇黎世大學(xué)的博士后研究員Andreas Panagopoulos表示：“我們現在更好地理解了多個(gè)基因組副本細胞的演化過(guò)程。我們的研究可能有助于調節多倍體的形成方式，從而更精確地設計應對策略。”

冰山一角

這項研究首次詳細展示了不同機制如何在多個(gè)細胞世代中影響遺傳穩定性，并增加個(gè)體細胞之間的異質(zhì)性。蘇黎世大學(xué)的研究團隊由教授Matthias Altmeyer領(lǐng)導，計劃與技術(shù)平臺合作，進(jìn)一步開(kāi)發(fā)和自動(dòng)化這一方法。“對于主要關(guān)注單細胞和復雜異質(zhì)性分析而非平均效應的研究，通常需要高通量獲得大量數據，而分析這些數據可能需要人工智能的協(xié)助。我們當前所見(jiàn)的很可能只是冰山一角。”Altmeyer教授說(shuō)道。

期刊：Nature

DOI：10.1038/s41586-025-08986-0