近日，IBS研究所的研究團隊在《Nature》期刊發(fā)表突破性研究，他們發(fā)現了一段極其微小但關(guān)鍵的遺傳代碼，這段代碼在腦細胞之間的連接、溝通與功能中發(fā)揮重要作用。該發(fā)現不僅提高了我們對大腦網(wǎng)絡(luò )構建的理解，還可能解釋了幾種神經(jīng)和心理相關(guān)障礙的起源。

這項研究由IBS研究所的突觸腦功能障礙中心進(jìn)行，團隊由KAIST的Kim Eunjoon教授領(lǐng)導，主要關(guān)注一種名為PTPδ的蛋白質(zhì)——這一關(guān)鍵分子在神經(jīng)元形成突觸時(shí)起著(zhù)重要作用，而突觸則是允許腦細胞傳遞信號的連接。研究人員這次聚焦于一個(gè)此前未被研究的細節：一個(gè)被稱(chēng)為迷你外顯子B的小片段。

這個(gè)迷你外顯子通過(guò)選擇性剪接的過(guò)程生成，這意味著(zhù)細胞會(huì )根據需要包含或排除特定遺傳物質(zhì)片段，從而微調蛋白質(zhì)的結構和功能。迷你外顯子B僅由四個(gè)氨基酸組成，但研究團隊發(fā)現，它在腦部發(fā)育和行為上發(fā)揮著(zhù)意想不到的重要作用。

對大腦突觸“膠”的深入研究

大腦的思維、感覺(jué)和運動(dòng)依賴(lài)于電信號與化學(xué)信號之間的微妙平衡，這些信號通過(guò)突觸傳遞，使一個(gè)神經(jīng)元能夠將信息傳遞給下一個(gè)。像PTPδ這樣的蛋白質(zhì)，通過(guò)扮演分子“維可牢”來(lái)確保突觸的正確形成，從而將神經(jīng)元精確地連接在一起。

圖片鏈接：https://www.eurekalert.org/multimedia/1074555

圖片信息：突觸粘附分子 PTPδ 中小外顯子 B 的缺失導致從內嗅皮層到齒狀回的神經(jīng)連接改變（左圖）。在缺乏小外顯子 B 的小鼠中，對顆粒細胞的興奮性輸入減少，而對抑制性中間神經(jīng)元的興奮性輸入增加（右上圖）。在分子水平上，這可能是由于顆粒細胞樹(shù)突上興奮性突觸處 PTPδ 和 IL1RAP 之間的跨突觸相互作用減少（右下圖）。

研究人員基于基因工程，將小鼠PTPδ基因中迷你外顯子B刪除。結果顯示：出生后完全缺失迷你外顯子B的小鼠生存率低于30%，這突出表明了它在早期腦部發(fā)育和存活中的關(guān)鍵作用。而只有一個(gè)基因拷貝經(jīng)過(guò)改變的小鼠能存活到成鼠階段，但表現出明顯的行為改變，包括焦慮樣行為和運動(dòng)能力降低。

這些小鼠的大腦記錄顯示出突觸活動(dòng)的不平衡。負責信息處理的顆粒細胞接收到的興奮性信號較弱，而幫助調節大腦活動(dòng)的中間神經(jīng)元則接收到較強的興奮信號。

分子線(xiàn)索：鎖與鑰匙的合作

為了揭示這個(gè)微小片段如何影響大腦信號，研究人員分析了與PTPδ相互作用的蛋白質(zhì)。他們發(fā)現PTPδ與另一種蛋白IL1RAP形成分子復合物，但這一結合僅在迷你外顯子B存在時(shí)發(fā)生。沒(méi)有迷你外顯子B，PTPδ失去了與IL1RAP結合的能力，從而打破了形成興奮性突觸的關(guān)鍵通路。

這一相互作用是細胞類(lèi)型特異的，意味著(zhù)它在不同神經(jīng)元中的表現各異。這種特異性解釋了為何去除迷你外顯子B對大腦某些區域的影響更顯著(zhù)。

Kim Eunjoon教授表示：“這項研究表明，即使是最微小的遺傳元件也能影響神經(jīng)回路的平衡。這提醒我們，選擇性剪接中的錯誤可能對大腦功能產(chǎn)生深遠的影響。”

對人類(lèi)大腦相關(guān)問(wèn)題的啟示

這是首次通過(guò)體內研究展示PTPδ中迷你外顯子B的具體功能。鑒于愈來(lái)愈多的證據表明微外顯子剪接的干擾可能是多種神經(jīng)心理障礙的根源，這一發(fā)現顯得尤為重要。

這項研究還強調了研究不僅應關(guān)注基因本身，還應重視基因在細胞機制中如何組裝的微小差異。

展望未來(lái)，這些發(fā)現可能為開(kāi)發(fā)針對剪接調節的新的研究方向提供重要信息，也有助于恢復受影響個(gè)體的正常突觸功能。

期刊：Nature Communications

DOI：10.1038/s41467-025-59685-3