阿爾茨海默病是最常見(jiàn)的癡呆癥原因，這種疾病很難開(kāi)發(fā)新的治療方法，而且可用的治療選擇有限。迫切需要更多的解決方案，以改善患者的生活質(zhì)量，減輕社會(huì )成本和家庭照護壓力。
Sanford Burnham Prebys醫學(xué)研究所及其他機構的科學(xué)家發(fā)現，常見(jiàn)的HIV藥物與降低阿爾茨海默病發(fā)生率之間存在實(shí)際關(guān)聯(lián)。研究表明，如果患者服用藥物來(lái)阻斷一種稱(chēng)為逆轉錄酶 （RT） 的關(guān)鍵酶，患阿爾茨海默病的風(fēng)險較低。RT負責將RNA轉錄為DNA，這一過(guò)程與經(jīng)典的RNA轉錄方式相反。RT最為人熟知的功能是幫助HIV等逆轉錄病毒在宿主細胞內復制，而FDA批準的RT抑制劑正是通過(guò)阻斷RT來(lái)阻止HIV的繁殖。
為了深入探討阿爾茨海默病風(fēng)險與服用RT抑制劑藥物之間的聯(lián)系，Sanford Burnham Prebys醫學(xué)研究所的Jerold Chun博士及其團隊在衰老人腦以及阿爾茨海默病患者（AD）的大腦中直接尋找RT活性的證據。他們成功地在人腦組織（尤其是衰老大腦的神經(jīng)元中）檢測到了內源性的RT酶活性，并鑒定出編碼這些腦內RT的新型RNA。相關(guān)成果已發(fā)表于《JNeurosci》期刊。
Chun實(shí)驗室在2018年發(fā)表于《Nature》期刊的研究中指出，RT介導的淀粉樣前體蛋白（APP）基因體細胞重組可發(fā)生于人腦神經(jīng)元，包括最常見(jiàn)非遺傳性阿爾茨海默現象案例。APP基因的罕見(jiàn)家族突變導致遺傳型阿爾茨海默病，而散發(fā)型疾病缺乏這種遺傳，但可能受到RT產(chǎn)生的非遺傳“體細胞”突變的影響。
圖片信息：Jerold Chun，醫學(xué)博士，Sanford Burnham Prebys 醫學(xué)研究所教授，該研究通訊作者。
“我們問(wèn)了一個(gè)基本問(wèn)題：衰老的人類(lèi)大腦中是否存在RT活性？”該研究的主要作者Chun說(shuō)道，“如果存在，它來(lái)自哪里，以及影響了哪些腦細胞？”
研究人員檢測了死于阿爾茨海默病的捐贈者的尸檢腦組織樣本，并將其與年齡匹配的非疾?。?/span>ND）對照腦樣本進(jìn)行比較。在所有檢測的腦樣本中都觀(guān)察到了RT活性，但在晚期A(yíng)D患者的大腦中，RT活性呈現出降低的趨勢。這一發(fā)現與阿爾茨海默病晚期特征性的神經(jīng)元大量丟失現象相吻合。
為了進(jìn)一步研究RT活性的來(lái)源，研究人員評估了多種可能性，最終將目標鎖定在長(cháng)散在核元件1（Long Interspersed Nuclear Element-1, LINE-1 或 L1）上。L1是一種古老的逆轉錄轉座子，在哺乳動(dòng)物基因組中含量極高，約占人類(lèi)DNA的17-20%。通常L1處于沉默狀態(tài)，但本研究的關(guān)鍵突破在于，他們發(fā)現人腦中表達的L1轉錄本并非傳統認為的完整活性形式，而是大量存在的、前所未見(jiàn)的截短變體。
圖片信息：使用 RNAscope 技術(shù)檢測衰老人腦中由長(cháng)散布的核元件 1 的“跳躍”產(chǎn)生的新型截短 RNA，已知該基因序列使用自身的逆轉錄酶將自身復制并粘貼到基因組中的其他位置。
“主流觀(guān)點(diǎn)認為，LINE-1只有在從其完整的雙順?lè )醋觤RNA（同時(shí)包含ORF1和ORF2編碼區）表達時(shí)才能發(fā)揮功能。”該研究的第一作者Juliet Nicodemus博士解釋道。“然而，通過(guò)對阿爾茨海默病患者（AD）大腦和正常衰老（ND）大腦進(jìn)行長(cháng)讀長(cháng)（PacBio HiFi）測序，我們發(fā)現了成千上萬(wàn)種截短版本的LINE-1轉錄本在人腦中表達，其中包括數百種未在人類(lèi)參考基因組（hg38）中注釋的全新序列。”
除了發(fā)現LINE-1的縮短版本外，研究人員還觀(guān)察到，這些變體中的絕大多數只包含完整雙順?lè )醋觤RNA的兩個(gè)開(kāi)放閱讀框（ORF）中的一個(gè)(即ORF1 或 ORF2)。
“我們通過(guò)實(shí)驗證明，這些只含有一個(gè)開(kāi)放閱讀框（主要是ORF2）的截短序列，即單順?lè )醋愚D錄本（monocistronic transcripts），能夠編碼出具有功能的逆轉錄酶（RT）。”Chun補充道。“更重要的是，不同ORF2變體編碼的RT蛋白，其酶活性水平存在驚人的差異，最高可達50倍以上。”
為了確定RT活性主要存在于哪種腦細胞類(lèi)型中，研究人員比較了富含神經(jīng)元的灰質(zhì)樣本和主要由膠質(zhì)細胞構成的白質(zhì)樣本。“灰質(zhì)中的RT活性顯著(zhù)更高，”Nicodemus博士指出。這與RT活性主要來(lái)源于神經(jīng)元的發(fā)現一致?？臻g轉錄組學(xué)定量分析也顯示ORF2（編碼RT）在神經(jīng)元中表達。這一發(fā)現具有深遠的潛在意義，因為作為終末分化細胞（有絲分裂后），神經(jīng)元在一生中累積的DNA變化（可能包括由內源性RT活性驅動(dòng)的體細胞基因重組）無(wú)法通過(guò)細胞分裂來(lái)清除或稀釋。
“我們需要繼續深入研究在衰老大腦，特別是阿爾茨海默病大腦中起作用的不同版本的逆轉錄酶，”Chun教授強調。“這將為未來(lái)開(kāi)發(fā)更具靶向性的治療方法奠定基礎。”
鑒于FDA批準的HIV-RT抑制劑藥物具有已知的安全性，Chun教授建議醫生和科學(xué)家應積極推進(jìn)前瞻性臨床試驗，研究這些藥物對早期阿爾茨海默病患者的潛在治療效果，這或可成為短期內幫助患者及其家庭的一種可行策略。
DOI：10.1523/JNEUROSCI.2298-24.2025
服務(wù)號二維碼.jpg)
