表觀(guān)遺傳學(xué)過(guò)程讓單一基因組衍生出多樣的細胞類(lèi)型成為可能。在發(fā)育過(guò)程中，細胞通過(guò)不同的方式表達同一基因組來(lái)分化并獲得獨特特性。然而，較少人知曉的是，細胞如何在時(shí)間推移中維持其特有身份。西班牙國家研究委員會(huì )（CSIC）與埃爾切的米格爾·埃爾南德斯大學(xué)（UMH）共建的神經(jīng)科學(xué)研究所內，由安吉爾·巴科領(lǐng)導的神經(jīng)可塑性的轉錄和表觀(guān)遺傳機制實(shí)驗室進(jìn)行的研究發(fā)現，蛋白Kdm1a在保持神經(jīng)元身份中扮演著(zhù)關(guān)鍵角色。

由于神經(jīng)元一旦在發(fā)育過(guò)程中形成便不再分裂，它們具有非常特殊的核結構，因此需要在其生命周期內精確維持自身的身份。安吉爾·巴科解釋說(shuō)：“身份是通過(guò)所進(jìn)行和所未進(jìn)行的活動(dòng)來(lái)界定的；在表觀(guān)遺傳學(xué)層面，這意味著(zhù)既包括被表達的基因，也包括未被表達的基因。”

圖片信息：來(lái)自成年小鼠大腦的神經(jīng)元，其中染色質(zhì)（藍色），核膜（綠色）和染色質(zhì)沉默區域（紅色）被標記。

這項成果發(fā)表于《自然通訊》雜志，研究表明，在成年小鼠的前腦神經(jīng)元中去除Kdm1a會(huì )導致通常不會(huì )在神經(jīng)元中表達的基因被激活，進(jìn)而威脅到神經(jīng)元的身份。研究人員還發(fā)現，在正常老齡小鼠中，那些在缺少Kdm1a的小鼠中解除抑制的相同基因也呈現出初始激活狀態(tài)，表明自然衰老在較小程度上復制了缺乏Kdm1a時(shí)的相同缺陷。研究發(fā)現，去除這種蛋白質(zhì)會(huì )在表觀(guān)遺傳學(xué)層面加速神經(jīng)元衰老，并改變基因的轉錄活動(dòng)。

圖片信息：成年興奮性神經(jīng)元中的Kdm1a缺失導致PRC2抑制的非神經(jīng)元基因的去抑制。

通過(guò)與領(lǐng)導IN老化與阿爾茨海默病功能表觀(guān)基因組實(shí)驗室的何塞·維森特·桑切斯·穆特（José Vicente Sánchez Mut）的合作，專(zhuān)家們將這些發(fā)現與人類(lèi)數據關(guān)聯(lián)起來(lái)。他們利用了一個(gè)涵蓋50至80歲人群的數據庫，發(fā)現隨著(zhù)人類(lèi)年齡的增長(cháng)，一些通常處于沉默狀態(tài)的基因的表達也會(huì )顯著(zhù)增加。

圖片信息：Kdm 1a-ifKO中改變的染色質(zhì)區室化隨著(zhù)年齡的增長(cháng)而進(jìn)展。

此外，這項研究展示了Kdm1a的抑制功能通過(guò)調節染色質(zhì)結構，維持應該表達與應保持沉默的基因之間的分隔。這種“分區”有助于神經(jīng)元在其整個(gè)生命周期中保持秩序，這對于保持其身份至關(guān)重要。文章第一作者貝亞特麗斯·德?tīng)?middot;布蘭科（Beatriz del Blanco）指出：“我們知道，秩序的混亂會(huì )產(chǎn)生不良影響，不論是在衰老還是在智力障礙中，因為它模糊了應該表達和不應表達之間的界限。”

圖片信息：小鼠和人類(lèi)中upDEG的去阻遏與衰老相關(guān)。

為了深入理解Kmd1a在區隔中的作用，研究團隊進(jìn)行了一項實(shí)驗，與杰克遜實(shí)驗室基因醫學(xué)前主任易俊潤（Yijun Ruan）合作，使用了一種技術(shù)來(lái)展示DNA在細胞核內的折疊方式及其三維組織結構。這些數據與使用超分辨率顯微鏡技術(shù)獲得的圖像相互印證。兩種方法都顯示，由于Kdm1a缺失后活躍和非活躍染色質(zhì)區域之間的界限變得薄弱，一些被抑制的基因開(kāi)始表達。

巴科在IN指導的實(shí)驗室致力于研究與表觀(guān)遺傳調節器基因突變相關(guān)的罕見(jiàn)神經(jīng)障礙。在發(fā)育過(guò)程中Kmd1a蛋白的突變與一種極為罕見(jiàn)的智力障礙癥候群——腭裂、運動(dòng)發(fā)育延遲、特征性面部特征和智力障礙（CPRF綜合征）有關(guān)。安吉爾·巴科強調，研究罕見(jiàn)病對于推進(jìn)該領(lǐng)域知識的邊界具有重要意義。

雜志：Nature Communications

DOI：10.1038/s41467-024-45773-3