一臺復雜的分子機器——剪接體，確保來(lái)自基因組的遺傳信息在轉錄為mRNA前體后能夠正確組裝成成熟的mRNA。剪接是生產(chǎn)蛋白質(zhì)以滿(mǎn)足生物體基本功能的必要過(guò)程。剪接體功能異?？赡軐е露喾N嚴重疾病。在《Nature Structural & Molecular Biology》期刊發(fā)布的一項研究中，海德堡大學(xué)生物化學(xué)中心的研究人員首次成功描繪出一個(gè)故障“被阻塞”的剪接體，并重建了該結構在細胞內如何被識別和消除的過(guò)程。
所有生物體的遺傳信息均包含在DNA中，高級生物中的大多數基因以馬賽克方式結構化。為了讓細胞能夠“讀取”以上遺傳指令并構建蛋白質(zhì)，首先要將其復制為mRNA前體。隨后，剪接體將這些前體轉化為成熟的功能性mRNA。為此，這個(gè)位于細胞核的龐大蛋白-RNA復合物會(huì )移除mRNA前體中的非編碼部分（內含子），并將編碼部分（外顯子）連接起來(lái)，形成一條連續的信息鏈。該過(guò)程中的錯誤，即剪接，常常是可遺傳性遺傳缺陷的主要原因之一，并與神經(jīng)發(fā)育障礙和某些疾病相關(guān)。盡管已知剪接體具有質(zhì)量控制機制，但具體機制尚不清楚。
圖片信息：剪接過(guò)程中的質(zhì)量控制：當檢測到前體mRNA中的錯誤時(shí)，剪接體被阻斷，招募的控制因子中斷“正常”周期，分子短路導致剪接體解體。
海德堡的研究團隊在Irmgard Sinning教授的帶領(lǐng)下，選擇裂殖酵母（Schizosaccharomyces pombe）作為實(shí)驗模型（這是一種常用于細胞生物學(xué)研究的生物）。通過(guò)分子標記，研究人員識別并純化了缺陷剪接體，并通過(guò)冷凍電子顯微鏡對其進(jìn)行了結構分析。結構生物學(xué)家表示：“剪接體中心的結構相對穩定，使我們能夠獲得高分辨率信息。這意味著(zhù)我們首次可以在原子水平上描繪出在細胞質(zhì)量控制中被舍棄的剪接體。”BZH的Komal Soni博士補充道：“然而，分析附著(zhù)在剪接體周邊的動(dòng)態(tài)成分對我們的研究構成了重大挑戰。”
基于這些結構信息，科學(xué)家們能夠理解在剪接過(guò)程中出現的錯誤、剪接體如何識別這些故障并隨即終止剪接，從而排除錯誤的復合物。憑借詳細的結構，研究人員還能夠模擬其背后的分子機制。參與這一質(zhì)量控制過(guò)程的蛋白質(zhì)在從裂殖酵母到人類(lèi)的真核生物中是高度保守的。因此，科學(xué)家們認為，識別和排除故障剪接體的機制在進(jìn)化過(guò)程中基本上保持不變。
雜志：Nature Structural & Molecular Biology
DOI：10.1038/s41594-024-01480-7
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