慕尼黑大學(xué)與Helmholtz研究中心聯(lián)合進(jìn)行的一項新研究揭示了病原體如何通過(guò)改變其細胞表面來(lái)逃避免疫系統的攻擊。

當宿主受到感染時(shí)，免疫系統會(huì )產(chǎn)生抗體，這些抗體能夠識別并結合病原體的細胞表面，將其標記為入侵者，并啟動(dòng)免疫反應。為了使這一過(guò)程有效，產(chǎn)生的抗體必須精準匹配病原體的膜分子，就像鑰匙與鎖的配合。

許多病原體通過(guò)定期改變其表面抗原逃避宿主的免疫反應，導致現有抗體無(wú)法識別它們。“這一策略被稱(chēng)為抗原變異，”Helmholtz研究中心計算表觀(guān)基因組學(xué)研究團隊負責人、慕尼黑大學(xué)生物醫學(xué)中心的功能基因組學(xué)與細胞生物學(xué)教授MariaColomé-Tatché解釋道。“抗原變異在多種不同進(jìn)化歷史的病原體中均有體現，”慕尼黑大學(xué)生物醫學(xué)中心分子寄生蟲(chóng)學(xué)研究團隊負責人 Nicolai Siegel教授補充說(shuō)。

在最近發(fā)表于《Nature》期刊的研究中，Colomé-Tatché和Siegel探討了模型寄生蟲(chóng)錐蟲(chóng)（Trypanosoma brucei）的基因表達情況，該寄生蟲(chóng)通過(guò)傳播，導致錐蟲(chóng)病。“錐蟲(chóng)在隱藏自己、逃避免疫系統方面非常擅長(cháng)，它們通過(guò)抗原變異來(lái)實(shí)現，”Siegel表示。“其細胞表面被密集的糖蛋白外層覆蓋，并以周期性、非隨機的模式進(jìn)行切換。”

此前，對于抗原表達變化背后的機制知之甚少。Colomé-Tatché和Siegel的研究填補了這方面的空白，揭示了抗原表達序列是如何確定的。“現在我們能夠預測下一個(gè)被激活的抗原，以及將在錐蟲(chóng)表面出現的抗原，”Colomé-Tatché說(shuō)道。此次研究不僅集結了慕尼黑大學(xué)的專(zhuān)家，還包括Helmholtz研究中心的研究人員和來(lái)自美國與英國的國際合作伙伴。

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圖片信息：Nicolai Siegel 教授是生物醫學(xué)中心分子寄生蟲(chóng)學(xué)研究小組的負責人（獸醫科學(xué)系實(shí)驗寄生蟲(chóng)學(xué)主席）。

研究團隊面臨的最大挑戰之一是追蹤單個(gè)細胞在切換事件過(guò)程中轉錄組的變化和潛在的基因組重排。為了解決這個(gè)問(wèn)題，研究人員建立了一種高度敏感的單細胞RNA測序方法，精準完成了這一任務(wù)。

抗原切換的一個(gè)重要觸發(fā)因素是抗原編碼基因中的雙鏈斷裂。“我們的數據表明，修復機制的類(lèi)型及其導致的抗原表達與基因組中同源修復模板的可用性有關(guān)，”Colomé-Tatché解釋。

當有這樣的模板時(shí)，修復通過(guò)片段基因轉換進(jìn)行，生成新的馬賽克抗原編碼基因。相反，在缺乏合適模板的情況下，來(lái)自基因組不同部分的端粒鄰近抗原編碼基因被激活。

研究團隊相信，揭示這些控制抗原變異的機制將對開(kāi)發(fā)新藥物產(chǎn)生重要貢獻——不僅針對錐蟲(chóng)，也包括其他多種病原體。“此外，我們的研究展示了高靈敏度單細胞RNA測序技術(shù)在檢測驅動(dòng)單細胞轉錄變化的基因組重排方面的強大能力，”Siegel指出。

雜志：Nature

DOI：10.1038/s41586-025-08720-w