最近，《Molecular Cell》期刊發(fā)布的一項研究揭示了蛋白質(zhì)ADAR1在調節RNA介導免疫反應中的新分子機制，這可能為治療自身免疫性疾病和增強癌癥免疫療法開(kāi)辟新途徑。

ADAR1能夠將腺苷轉化為肌苷，這一過(guò)程對防止不必要的免疫反應至關(guān)重要，但這一編輯過(guò)程的分子基礎此前仍不明確。通過(guò)詳細的生化分析和結構研究，研究人員發(fā)現ADAR1的編輯活性依賴(lài)于RNA序列、雙鏈長(cháng)度以及編輯位點(diǎn)附近的錯配。ADAR1與RNA結合的高分辨率結構揭示了其在RNA結合、底物選擇和二聚化方面的機制。

“我們的研究提供了對ADAR1如何識別和處理RNA的全面理解，”萊斯大學(xué)生物科學(xué)助理教授、CPRIT癌癥研究學(xué)者高陽(yáng)表示，“這些發(fā)現為針對ADAR1相關(guān)疾病的新策略奠定了基礎。”

研究人員利用生化分析和RNA測序探討了與疾病相關(guān)的突變如何影響ADAR1的功能，結果表明，特定突變可能會(huì )損害短RNA雙鏈的編輯能力。這些結果可能有助于解釋在自身免疫性疾病中觀(guān)察到的缺陷。這項研究突顯了RNA結合域3在維持ADAR1活性和穩定性方面的重要性。

此外，科學(xué)家的高分辨率結構模型揭示了ADAR1與RNA之間此前未被認知的相互作用。這樣的發(fā)現為理解ADAR1突變如何導致疾病及如何調節編輯活性提供了重要的框架。

研究人員希望能夠利用這些發(fā)現開(kāi)發(fā)針對ADAR1的治療手段，以根據具體情況增強或抑制其活性。這對于癌癥免疫療法可能具有重要意義，因為調節ADAR1的水平可能增強免疫系統識別和攻擊腫瘤的能力。

對ADAR1的結構和生化特性理解的深入也能幫助設計精確調節RNA編輯的藥物，這可能在基因研究和精準治療中具有良好的應用前景。

圖片鏈接：https://www.eurekalert.org/multimedia/1064920

圖片信息：由萊斯大學(xué)的高陽(yáng)領(lǐng)導的研究團隊發(fā)現了對 ADAR1 分子機制的新見(jiàn)解。

另外，這項研究的成果可能會(huì )廣泛影響針對RNA結合蛋白的藥物研發(fā)工作，“我們對ADAR1的結構見(jiàn)解為設計能夠調控RNA編輯的小分子或工程蛋白奠定了堅實(shí)基礎，”通訊作者、博士后研究員鄧翔宇表示。

盡管此研究貢獻顯著(zhù)，但也存在一些局限性，例如主要使用合成RNA底物，可能無(wú)法完全反映細胞中天然RNA結構的復雜性。然而，總體而言，該研究在深化對ADAR1介導的RNA編輯分子基礎的理解方面取得了顯著(zhù)進(jìn)展，并為發(fā)展針對RNA的治療方案提供了結構和生化的參考框架。

“隨著(zhù)我們繼續探索ADAR1在更復雜生物系統中的功能，我們希望能夠發(fā)現新的策略，充分利用其RNA編輯的能力，”高陽(yáng)說(shuō)。

雜志：Molecular Cell

DOI：10.1016/j.molcel.2025.02.017