人類(lèi)細胞的DNA由約31億個(gè)基本組成單位構成。細胞竭盡全力維護這一廣泛信息的完整性。它們不斷解開(kāi)DNA鏈上的纏結，并在DNA鏈在細胞核中斷裂時(shí)形成新的化學(xué)鍵。

“人們在閱讀到遺傳物質(zhì)的修復時(shí)，常常想到這是對毒素或輻射暴露的響應，”蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院基因組生物學(xué)教授Jacob Corn表示。然而，修復機制不僅是在應對外部威脅，也在幫助細胞應對日常挑戰、爭取生存過(guò)程中發(fā)揮著(zhù)至關(guān)重要的作用。

豐富的新互動(dòng)

科學(xué)家們早已了解到，超過(guò)500個(gè)基因（在大約20,000個(gè)編碼人類(lèi)蛋白的基因中）對DNA修復至關(guān)重要。通過(guò)全面分析這些基因之間的相互作用，Corn及其團隊獲得了關(guān)于細胞如何維護其基因組完整性的重要新見(jiàn)解。研究人員發(fā)現了大量新的相互作用，并確定了潛在的新靶點(diǎn)，這些成果已發(fā)表于《Nature》期刊。

研究人員對人類(lèi)細胞進(jìn)行了改造，試圖同時(shí)關(guān)閉兩個(gè)修復基因。“我們采取了系統的方法，查看所有可能的組合，”Corn說(shuō)。這并不是一件容易的事，因為研究小組檢查了近15萬(wàn)種不同的失活組合。“我們需要弄清楚很多問(wèn)題，”兩位主要作者John Fielden 和 Sebastian Siegner進(jìn)行了大部分的實(shí)驗后表示。

“人類(lèi)細胞喜歡冗余”

圖 1：綜合組合篩選確定了 DDR 因子之間的合成關(guān)系。

失活單個(gè)基因通常不足以產(chǎn)生明顯的效果，因為另一個(gè)基因可以補償缺失的功能。“人類(lèi)細胞喜歡冗余，”Corn說(shuō)。只有當備用基因也被關(guān)閉時(shí)，細胞才能失去修復遺傳材料的能力。隨著(zhù)時(shí)間的推移，損傷會(huì )積累到生存不再可能的程度。

這種情況發(fā)生在大約5,000對失活的基因上。在他們的論文中，研究人員詳細描述了兩個(gè)特定基因對失去的分子相互作用。通過(guò)探究，他們發(fā)現了一些之前未知的聯(lián)系，這些聯(lián)系對細胞的生存似乎至關(guān)重要。

突變基因研究的新線(xiàn)索

研究人員的工作不僅提供了重要的見(jiàn)解，也為突變基因研究提供了新的可能性。異常細胞的突變數量多于正常細胞。因此，在一些異常細胞中，520多個(gè)修復基因已被關(guān)閉。“我們的研究識別了需要失活的附加基因，以阻止癌細胞的生長(cháng)，”Fielden表示。

在論文中，研究團隊列出了之前與常見(jiàn)基因突變之間未知的聯(lián)系，以及可用藥物攔截的分子靶點(diǎn)。“這些新發(fā)現的潛在脆弱點(diǎn)現在需要進(jìn)行進(jìn)一步測試。我們?yōu)榇┰胶诎瞪种该髁说缆罚?rdquo;Corn說(shuō)。“現在走這些路變得簡(jiǎn)單了。”他和他的團隊創(chuàng )建了一個(gè)新的網(wǎng)絡(luò )平臺，使他們的研究結果對公眾開(kāi)放。“我們希望其他研究人員能夠從中受益，并積極使用這個(gè)平臺，”Corn補充道。這樣可以幫助確保關(guān)于遺傳相互作用的新知識盡快轉化為實(shí)際成果。

期刊：Nature

DOI：10.1038/s41586-025-08815-4